粘蛋白類型的O-聚糖在許多生命過程中扮演著重要的角色，如：調節細胞之間的相互作用，影響蛋白的穩定、構象和結構，涉及到細胞的黏附和免疫反應等等。有趣的是，癌細胞表面粘蛋白類型的O-聚糖的異常表達通常與腫瘤進展的不同階段和各種人類疾病相關，并且可以將它們與正常的組織區分開來。因此，粘蛋白相關腫瘤碳水化合物抗原是癌癥免疫治療的重要靶點。然而，如何高效獲取一系列粘蛋白相關腫瘤碳水化合物抗原依然是一個挑戰性的問題。其中，一個主要難點是如何高立體選擇性的構建α-2-脫氧-2-乙酰氨基-半乳糖糖苷鍵。

2021年，中國科學院昆明植物研究所植物化學與天然藥物重點實驗室肖國志專題組提出了融合試劑調控和遠程參與的糖苷化反應策略，進行立體選擇性構建1，2-順式糖苷鍵。利用該策略，已經實現了α-葡萄糖糖苷鍵（Angew. Chem. Int. Ed.?2021,?60,12597），α-半乳糖糖苷鍵（Chem.?Sci.?2022,?13,7755），1，2-順式阿拉伯吡喃糖糖苷鍵（Org. Lett.??2023,?25,2788）和α-2-脫氧-2-乙酰氨基-葡萄糖糖苷鍵（Chin. J. Chem.??2024,?42,?1593）的高度立體選擇性構建。最近，該專題組進一步擴展該策略，實現了α-2-脫氧-2-乙酰氨基-半乳糖糖苷鍵的高度立體選擇性構建。并進一步利用該方法，實現了一系列粘蛋白相關腫瘤碳水化合物抗原的集群式合成，包括：T_N抗原，ST_N抗原，2,6 STF抗原，2,3 STF抗原，血型糖蛋白抗原（glycophorin）和核1-8 粘蛋白類型的O-寡糖。特別的是，通過密度泛函理論計算和機理研究，首次揭示了該立體選擇性糖苷化反應的反應機理，闡明了試劑（TMSI和Ph₃PO）結合的關鍵作用和疊氮基團氫鍵導向的作用。

該研究成果以Highly stereoselective α-glycosylation with GalN₃?donors enabled collective synthesis of mucin-related tumor associated carbohydrates antigens為題，發表于英國皇家化學會旗艦期刊Chemical Science。該工作的第一作者為首坤秀博士研究生，張云琴博士和嵇玉潔博士研究生，通訊作者為肖國志研究員和陸剛教授。該研究成果得到了國家自然科學基金優秀青年基金和面上項目等的大力資助。

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圖?粘蛋白相關腫瘤碳水化合物的集群式合成